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近日，郑州大学第一附属医院韩新巍和段旭华教授团队一项DEB-TACE联合阿帕替尼对比单独DEB-TACE治疗不可切除肝细胞癌的随机、前瞻性多中心III期研究结果在《自然》（Nature）杂志子刊、国际知名医学期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）(STTT，IF：40.8)在线发布^[1]，第一作者段旭华教授，共同一作李浩教授，通讯作者韩新巍教授，共同通讯任建庄教授。该研究结果显示，相较于单独经动脉药物洗脱微球化疗栓塞术（DEB-TACE），DEB-TACE联合阿帕替尼治疗不可切除肝细胞癌(uHCC)显著改善患者的无进展生存期(PFS)，同时安全性良好，不良事件的发生率相似。

韩新巍和段旭华教授团队研究发表于STTT

01 研究背景

肝细胞癌(HCC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一，在肿瘤相关死亡率中排名第三，具有发病隐匿性高、恶性程度高、死亡率高等特点^[2]。大多数HCC患者初诊时即为中晚期，预后较差。经动脉化疗栓塞(TACE)是中晚期HCC患者最常用的治疗方式之一^[3,4]。然而，常规TACE(cTACE)触发的缺氧肿瘤微环境可能通过诱导缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)/血管内皮生长因子(VEGF)信号转导，增加肿瘤血管生成、复发和转移的风险^[5,6]。因此，抑制肿瘤组织中VEGF的表达及其相关通路，可有效减少cTACE术后的肿瘤血管生成，提高TACE的疗效^[7,8]。cTACE的另一种替代方法是使用药物洗脱珠(DEBs)，其作为TACE中的一种创新的药物传递系统(DEB-TACE)，与cTACE相比，可以携带两倍剂量的化疗药物，并逐渐释放，使肿瘤持续暴露在化疗药物下，有效控制肿瘤生长^[9,10]。

阿帕替尼是一种选择性靶向VEGF受体-2(VEGFR-2)的分子靶向药物，阿帕替尼通过抑制cTACE诱导的肿瘤微环境中的血管生成，在治疗兔VX2肝肿瘤以及HCC患者中显示出与TACE的协同作用^[11-13]。并且，多项研究证明阿帕替尼对晚期HCC有效^[14-16]。

这项III期试验旨在评估DEB-TACE联合阿帕替尼与DEB-TACE单药治疗在uHCC患者中的疗效和安全性。

02 研究设计

该研究为一项III期多中心、随机对照、开放标签临床研究，于2021年1月到2022年6月在中国的12家医院开展。研究纳入根据中国《原发性肝癌诊疗规范指南》^[17]，基于活检、细胞学或诊断成像(动态增强CT或MRI)的uHCC患者。参与研究的受试者被1:1随机分配到单独DEB-TACE组和DEB-TACE联合阿帕替尼组。受试者在每个研究中心接受标准的DEB-TACE治疗。聚乙烯醇栓塞微球(100-300μm或300-500μm)含40-60mg阿霉素或表阿霉素缓慢注射到肿瘤供血动脉中，在不完全栓塞的情况下，可另外使用350-560μm聚乙烯醇(PVA)颗粒或350-500μm空白微球。DEB-TACE联合阿帕替尼组中，阿帕替尼在首次DEB-TACE后3-5天开始口服，初始剂量为500mg QD，若患者发生3级及以上不良反应，剂量减少到250mg QD、暂停使用或停止使用。

03 研究结果

2021年1月1日至2022年6月30日，共纳入243例符合标准的uHCC患者。疗效分析集中DEB-TACE组121例，DEB-TACE联合阿帕替尼组122例。安全性分析集中DEB-TACE组115例，DEB-TACE联合阿帕替尼组113例。

图1.患者流程图

1.临床疗效

至2023年7月1日(数据截止)，DEB-TACE组的中位随访时间为24.3个月，DEB-TACE联合阿帕替尼组为23.9个月(p=0.81)。相较单独DEB-TACE，DEB-TACE联合阿帕替尼能够显著延长患者总生存期OS(23.3个月[95%CI：20.7-29.6] vs. 18.9个月[95%CI：17.9-20.1]，p<0.001)和PFS(7.1个月[95%CI：6.6–8.3] vs. 5.2个月[95%CI：5.0–5.9]，p<0.001)。

按巴塞罗那（BCLC）分期分层的受试者也显示了类似的结果。BCLC B分期患者，DEB-TACE联合阿帕替尼对比单独DEB-TACE，显著延长中位OS(28.4个月[95% CI：24.2-32.7] vs. 24.2个月[95% CI：17.0-31.4]，p=0.034)和中位PFS(8.4个月[95% CI：6.7-10.1] vs. 6.0个月[95% CI：5.5-6.5]，p<0.001)。BCLC C分期患者，DEB-TACE联合阿帕替尼同样显著延长了中位OS(19.5个月[95% CI：17.0-22.1] vs. 17.7个月[95% CI：16.1-19.3]，p=0.012)和中位PFS(6.6个月[95% CI：5.5-7.7] vs. 4.9个月[95% CI：4.5-5.3]，p=0.018)。

图2.两组总体患者(a,b)、BCLC B期患者(c,d)和BCLC C期患者(e,f)病变病例的OS(a,c和e)和PFS(b,d和f)的KM曲线

2.安全性

安全性方面，DEB-TACE相关的不良事件(AEs)，在两组中都相似。没有因阿帕替尼治疗中断的情况。

04 研究结论

DEB-TACE联合阿帕替尼在uHCC患者中表现出优于单独DEB-TACE的PFS，表现出可接受的安全性和耐受性。DEB-TACE联合阿帕替尼有望成为uHCC患者的一种新的治疗选择。

参考文献：

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